Entretanto, a Providência tinha reservado para ele outros foros. Por motivos de uma maior perfeição de vida, Cipião deixou seu ofício de funcionário real, para seguir outros caminhos, os de clérigo regular teatino. Tinha 46 años. Ingressou em 1557 à Casa Teatina de São Paulo Maior de Nápoles. Professou na Ordem Teatina no dia 02 de fevereiro de 1558, assumindo o nome de «Paulo». Teve como Mestre de Noviços ao Beato João Marinoni e como companheiro de noviciado a Santo André Avelino, quem nutria muito respeito por Paulo Burali, julgando-o mais nobre, mais instruído e virtuoso que ele.
Por sua parte, São Pio V o nomeou, no dia 23 de junho de 1568, bispo de Piacenza (Itália) e, no Consistório do dia 17 de maio de 1570, o fez Cardeal com o título de Santa Pudenciana.
Em Piacenza, se esforçou para levar à prática as reformas propostas pelo Concílio de Trento. Nesta tarefa, contou com a ajuda de Santo André Avelino. Fundou o Seminário Conciliar diocesano e se empenhou em renovar o clero de sua diocese, para o qual também chamou aos Clérigos Regulares (Teatinos), para que o ajudassem nesta tarefa. Como distintivo de seu ministério episcopal, junto à preocupação que sempre teve pela formação do clero, se destaca o interesse pela santificação do laicato, o que o levou a impulsionar a catequese e a organização de distintas associações de fiéis. Outra cara de seu trabalho é a atenção aos pobres, às pessoas marginalizadas e à conservação dos costumes cristãos em sua jurisdição diocesana.
Gregório XIII o transferiu à sede arcebispal de Nápoles, em 1576. Aqui também deu mostras de seu espírito reformador, de maneira tal que o Cardeal Ascanio Filomarino ?um século depois? afirmou que Paulo Burali «colocou em seu lugar a dignidade e a jurisdição arcebispal com a força e o exemplo de sua santidade de vida e com a intrepidez que em mais de uma ocasião mostrou». Em Nápoles, morreu no dia 17 de junho de 1578. Em São Paulo Maior descansam seus restos mortais. Foi beatificado por Clemente XIV no dia 17 de maio de 1772. Su festa é celebrada no dia 17 de junho.